Los perros que envejecen brindan información sobre la longevidad humana

Hannah se unió a Drug Discovery News como editora asistente en 2022. Obtuvo su doctorado en neurociencia de la Universidad de Washington en 2017 y completó la beca Dalla Lana en periodismo global en 2020.

Cuando comenzó la escuela de posgrado en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), Matt Kaeberlein planeaba estudiar biología estructural. En su primer semestre, sin embargo, asistió a una conferencia del biólogo del MIT Leonard Guarente, lo que despertó su interés en la biología del envejecimiento. Kaeberlein ha estado enganchado desde entonces.

Hoy, Kaeberlein es biogerontólogo en la Universidad de Washington. En 2014, Kaeberlein, Daniel Promislow, otro investigador del envejecimiento de la Universidad de Washington, y Kate Creevy, internista veterinaria de la Universidad de Texas A&M, fundaron el Proyecto de envejecimiento del perro. Hasta ahora, los investigadores han inscrito a más de 44 000 perros y han comenzado a recopilar datos sobre el estilo de vida, la esperanza de vida y las enfermedades relacionadas con la edad, incluidas las relacionadas con la salud del corazón y el cerebro. Si bien una gran parte del proyecto es observacional, Kaeberlein también está explorando si un fármaco llamado rapamicina puede prolongar la vida útil de los perros mayores sanos. El equipo espera que Dog Aging Project proporcione información importante sobre los procesos de envejecimiento compartidos por perros y humanos, al mismo tiempo que ayuda a las mascotas a vivir una vida más saludable y feliz.

Durante la escuela de posgrado, estudié el envejecimiento en levadura. La levadura es una sola célula, es uno de los organismos más simples que estudiamos. Luego, como investigadora posdoctoral, comencé a trabajar en el nematodo Caenorhabditis elegans, que es un modelo animal invertebrado simple. Más tarde, también comencé a trabajar con ratones, ascendiendo en la escala evolutiva.

Todos mis estudios sobre el envejecimiento habían sido en organismos de laboratorio. Hay muchos beneficios de hacer estudios en el laboratorio; podemos controlar todo con mucha precisión y minimizar la variación. Sin embargo, no siempre sabemos si lo que estudiamos en el laboratorio se traducirá en el mundo real.

En 2013, Promislow y yo comenzamos a dirigir un curso de verano en el Laboratorio Woods Hole sobre la biología del envejecimiento. Ya había comenzado a pensar en los perros como modelos para comprender la biología del envejecimiento. La idea realmente me atrajo. Siempre he sido una persona de perros. Los perros envejecen más rápido que las personas; esto presenta una oportunidad para comprender realmente la biología del envejecimiento en un período de tiempo razonable. A diferencia de los animales de laboratorio, los perros domésticos comparten todos los aspectos de nuestro entorno, excepto la dieta. Se me ocurrió que también podríamos mejorar la calidad y la cantidad de vida de los perros. Una vez que me di cuenta de eso, sentí que tenía que hacerlo.

Para mí, existe un valor intrínseco en el aumento de la longevidad saludable en los perros, independientemente de lo que eventualmente aprendamos sobre el envejecimiento humano. Sin embargo, existen muchos paralelismos entre el envejecimiento de los perros y el envejecimiento de las personas. Creo que mucho de lo que aprendemos sobre las drogas y los factores ambientales que influyen en el envejecimiento de los perros se trasladará a los humanos e influirá en la longevidad humana.

Algunas cosas modulan constantemente la biología del envejecimiento. La restricción calórica es una de las mejores, pero la rapamicina es la molécula pequeña más efectiva y reproducible para aumentar la vida útil y la salud en animales de laboratorio. No es razonable intentar una prueba de restricción calórica del 30 por ciento en perros domésticos, y los riesgos asociados con la restricción calórica probablemente sean mayores que los riesgos asociados con la rapamicina.

A partir de estudios en ratones, sabíamos que podíamos comenzar el tratamiento con rapamicina en la mediana edad y aun así obtener la mayoría de los beneficios, lo cual es importante para un ensayo clínico traslacional. Si comenzamos a tratar ratones con rapamicina en la mediana edad, observamos algunas mejoras funcionales en unos pocos meses. Al observar un ecocardiograma, la respuesta del sistema inmunitario a una vacuna o la inflamación en la boca, vimos mejoras durante un período de aproximadamente seis a doce semanas.

Tuvimos la suerte de que el Comparative Oncology Trials Consortium (COTC) ya había iniciado un ensayo clínico con rapamicina para el osteosarcoma, por lo que ya sabíamos algo sobre la dosificación, la seguridad y los efectos secundarios en perros antes de comenzar. De alguna manera, este ensayo es similar a un ensayo clínico pediátrico; muchas personas sienten por sus perros lo mismo que sienten por sus hijos, por lo que tenemos que asegurarnos de que tenemos un buen manejo de los riesgos y asegurarnos de que haya una baja probabilidad de daño significativo.

La rapamicina tiene una historia de fondo muy interesante. Es producido por una bacteria llamada Streptomyces hygroscopicus que se encontró en el suelo de la Isla de Pascua, también llamada Rapa Nui. De ahí recibe su nombre.

Inicialmente se estudió por sus efectos antifúngicos y anticancerígenos porque cuando los investigadores colocaron rapamicina en células de levadura o células de mamíferos en cultivo, era un potente antiproliferativo. En otras palabras, cierra el ciclo celular. Luego, los investigadores querían averiguar su bioquímica y descubrieron que inhibe una proteína llamada mTOR. En realidad, la proteína lleva el nombre del fármaco: mTOR significa objetivo mecánico de la rapamicina.

Todo esto fue hace 25 o 30 años. En las dos décadas intermedias, hemos aprendido que mTOR es un regulador central del crecimiento, el desarrollo y la reproducción. Por lo que sabemos, está en cada célula eucariota. En todas estas especies, desempeña el mismo papel de detectar el entorno y ayudar a la célula o al organismo a tomar una decisión sobre si el entorno es apropiado para comenzar a crecer y reproducirse o si debe detener el crecimiento y volverse resistente al estrés. La rapamicina rechaza mTOR al indicar que el ambiente es un ambiente pobre para la reproducción.

La forma en que esto afecta el envejecimiento varía entre los diferentes modelos animales. Incluso en los mamíferos, los diferentes procesos posteriores pueden ser más importantes en diferentes tejidos y órganos. En los mamíferos, muchos de los beneficios para la salud de la rapamicina probablemente provienen de su capacidad para restablecer la homeostasis inmunitaria en un animal de edad avanzada. A menudo hablamos de cómo la función inmunológica disminuye con la edad, pero eso es solo la mitad de la historia. El sistema inmunitario pierde la capacidad de responder adecuadamente a patógenos externos, como virus y bacterias, pero al mismo tiempo, aumenta la actividad inmunitaria hacia sí mismo.

La actividad autoinmune es una de las características más consistentes del envejecimiento en cada persona. Resulta que la rapamicina es bastante buena para derribar esa inflamación estéril. Especulo que derribar esa inflamación estéril permite que el sistema inmunitario restaure la homeostasis.

Nuestro primer estudio fue un ensayo de diez semanas, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, para evaluar la seguridad. Los perros fueron tratados con dos dosis diferentes de rapamicina. También medimos la función cardíaca, utilizando los mismos tres parámetros ecocardiográficos que habían mejorado en los ratones tratados con rapamicina.

En los ecocardiogramas, vimos mejoras estadísticamente significativas en dos de los tres parámetros en perros tratados con rapamicina. El gran resultado de ese estudio fue que no encontramos evidencia de efectos secundarios en los perros tratados con el medicamento. Además, los propietarios informaron de un aumento de la actividad en los perros que habían recibido rapamicina.

El segundo ensayo clínico fue en la Universidad de Texas A&M y duró seis meses. Usamos la mitad de la dosis más baja que se usó en el primer ensayo. En el segundo ensayo, no vimos ningún cambio en los ecocardiogramas. Todavía teníamos un propietario que informó un aumento en la actividad de los perros. Nuevamente, no vimos evidencia de ningún efecto secundario significativo.

Estamos trabajando en el tercer ensayo clínico, que es el más grande. Se llama Prueba de rapamicina en perros mayores, o TRIAD. Este es un estudio de 580 perros. La mitad recibirá el placebo; la mitad recibirá rapamicina durante un año y haremos un seguimiento durante dos años después. El criterio principal de valoración de este tercer ensayo clínico es la vida útil. La duración de la prueba, el número de perros y el tamaño y peso de los perros nos darán el poder estadístico para detectar un cambio del nueve por ciento en la esperanza de vida.

Acabábamos de comenzar este ensayo cuando llegó la pandemia y todas las clínicas veterinarias cerraron excepto en casos de emergencia. Pero ahora estamos de vuelta y funcionando. Realmente espero que para el final de este año calendario, tengamos todos los 580 perros asignados al azar en el ensayo. En un año, terminaremos el período de tratamiento; luego, en dos años más, nos descifraremos y descubriremos todas las respuestas.

Hannah se unió a Drug Discovery News como editora asistente en 2022. Obtuvo su doctorado en neurociencia de la Universidad de Washington en 2017 y completó la beca Dalla Lana en periodismo global en 2020.

Número de mayo de 2023